Фармакокинетика, безопасность и эффективность внутривенного введения ведолизумаба у детей с язвенным колитом или болезнью Крона: результаты исследования hubble фазы 2
Авторы: Hyams, Jeffrey S. 1 ; Turner, Dan 2 ; Cohen, Stanley A. 3 ; Szakos, Erzsébet 4 ; Kowalska-Duplaga, Kinga 5 ; Ruemmele, Frank 6 ; Croft, Nicholas M. 7 ; Korczowski, Bartosz 8 ; Lawrence, Promise 9 ; Bhatia, Siddharth 9 ; Kadali, Harisha 9 ; Chen, Chunlin 9 ; Sun, Wan 9 ; Rosario, Maria 9 ; Suri, Ajit 9 ; Gulati, Parul 9 ; Treem, William 9 ; Rossiter, Guillermo 9 ; Lirio, Richard. A. 9 1 Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, United States 2 Shaare Zedek Medical Center, Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel 3 Children’s Center for Digestive Health Care, Atlanta, GA, United States 4 Borsod-A-Z County Central University Teaching Hospital, Velkey Laszlo Pediatric Health Centre, University of Miskolc, Miskolc, Hungary 5 Department of Pediatrics, Gastroenterology and Nutrition, Jagiellonian University Medical College, Kraków, Poland 6 Université de Paris, APHP, Hôpital Necker Enfants Malades, Pediatric Gastroenterology, Paris, France 7 Barts and the London School of Medicine, Queen Mary University of London and The Royal London Children’s Hospital, Barts Health NHS Trust, London, United Kingdom 8 Department of Pediatrics and Pediatric Gastroenterology, University of Rzeszów, Rzeszów, Poland 9 Takeda, Cambridge, United States
Информация о публикации: Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 72.SUPPL 1: 227-228. Lippincott Williams and Wilkins. (May 2021)
Аннотация:
Цели и исследование. Ведолизумаб (VDZ) представляет собой моноклональное антитело против α4β7-интегрина, селективное в отношении кишечника, утвержденное для лечения взрослых с активным язвенным колитом (ЯК) средней и тяжелой степени тяжести (ЯК) и болезнью Крона (БК). Здесь мы оцениваем фармакокинетику (ФК), безопасность и эффективность внутривенного (в/в) VDZ у детей с ЯК или БК. Методы: Рандомизированное исследование фазы 2 с диапазоном доз (NCT03138655, EudraCT 2017-002231-41) включало детей (в возрасте 2-17 лет, масса тела ≥10 кг) с ЯК или БК от умеренной до тяжелой степени тяжести, которые не имели ответа на кортикостероиды, иммуномодуляторы и/или антагонисты TNF-α. Пациенты были рандомизированы по массе тела 1:1 для получения низкой или высокой дозы VDZ внутривенно (150 или 300 мг, пациенты ≥30 кг; 100 или 200 мг, пациенты <30 кг) в день 1 и по неделям 2, 6 и 14. На 22-й неделе дети с клиническим ответом могли продолжали применение VDZ в расширенном исследовании. Первичная конечная точка: фармакокинетические параметры на 14-й неделе (площадь под кривой концентрации в сыворотке [AUCWk14], средняя концентрация [Cavg, Wk14], наблюдаемая концентрация в сыворотке [Ctrough, Wk14]). Прочие конечные точки: % пациентов с клинической ремиссией с индексом детской язвенной болезни (PUCAI) < 10 или индексом активности болезни Крона у детей (PCDAI) ≤10, клинической ремиссией с полной оценкой по шкале Мейо ≤2 без индивидуальной подоценки >1 или индексом активности болезни Крона (CDAI) ≤150, клинический ответ (на основе полных баллов по шкале Мейо или CDAI), взаимосвязь экспозиция-реакция, безопасность и обнаружение антилекарственных антител (ADA). Результаты: на исходном уровне у рандомизированных пациентов с массой тела ≥30 кг (ЯК n=25, БК n=24) и < 30 кг (ЯК n=19, БК n=21) соответственно средний (СО) возраст составлял 13,5 (2,5) года и 7,6 (3,2) года, 27/49 (55%) и 23/40 (58%) мужчины; средний (СО) общий балл PUCAI составлял 48,4 (18,1) и 55,3 (10,5), средний (СО) общий балл PCDAI составлял 31,8 (10,0) и 31,4 (10,2). Для ЯК и БК AUCWk14 и Cavg, Wk14 увеличивались примерно в 2 раза в диапазоне доз от 150 до 300 мг у пациентов с массой тела ≥30 кг и от 100 до 200 мг у пациентов с массой тела < 30 кг; Ctrough,Wk14 был выше в каждой группе с высокой дозой по сравнению с группой с низкой дозой (таблица 1). Клиническая ремиссия на 14-й неделе (на основе PUCAI или PCDAI) наблюдалась у 13/25 (52%) пациентов с массой тела ≥30 кг и у 7/19 (37%) < 30 кг с ЯК и у 7/23 (30%) пациентов с массой тела ≥30 кг и 11/21 (52%) < 30 кг с БК. Ремиссия на 14-й неделе (по шкале Мейо или CDAI) наблюдалась у 9/25 (36%) пациентов с массой тела ≥30 кг и у 4/19 (21%) <30 кг с ЯК и у 13/23 (57%) пациентов ≥30 кг и у 12/21 (57%) <30 кг с БК. Ctrough,Wk14 по клиническому ответу также представлен в таблице 1. НЯ, связанные с лечением, возникали у 7/48 (15%) и 5/40 (13%) пациентов с массой тела ≥30 кг и <30 кг соответственно (1 серьезное НЯ). ADA были обнаружены у 6/88 (7%) пациентов. В целом 59/89 (66%) рандомизированных пациентов продолжили участие в расширенном исследовании. Заключение: Воздействие VDZ увеличивалось примерно пропорционально дозе между низкими и высокими дозами VDZ. Хотя фиксированная дозировка может быть адекватной, необходимо дальнейшее изучение стратегий дозирования. В целом частота ответов была аналогична таковой у взрослых, хотя небольшой размер выборки и межгрупповая вариабельность тяжести заболевания ограничивали интерпретацию. Новых сигналов безопасности выявлено не было.